Először 2007. április 7-étől 21-éig, másodszor 2009. március 26-ától április 8-áig járt a Nemzetközi Űrállomáson. Így jelenleg (2009. április) ő a „második magyar kozmonauta”, aki egyben az ötödik és hetedik űrturista is.

Első útjára 2007. április 7-én közép-európai idő szerint 19 óra 31 perckor indult a Szojuz TMA–10 űrhajóval és 21-én a Szojuz TMA–9-cel tért vissza. A másodikra 2009. március 26-án 12 óra 49 perckor a Szojuz TMA–14-gyel indult és április 8-án a Szojuz TMA–13-mal tért vissza.

Az első repülésre való felkészülést 2006. szeptemberben kezdte el Csillagvárosban.

2007-ben, a 12. „látogató expedíció” egyetlen részvevőjeként, négyféle kutatómunkát is végzett az ISS fedélzetén, amint azt a Moszkva melletti Koroljovban lévő Repülésirányító Központ közölte:

• Az IZOM című programban Simonyi a mélyen húzódó emberi izmok sorvadását vizsgálta a súlytalanság körülményei között, regisztrálva saját maga szubjektív deréktáji fájásérzetét a nap folyamán.

• A MINTA nevű kísérleti programban az ISS-en élő mikroorganizmusok fajtáit tanulmányozta, s egyben az űrrepülés körülményeihez való alkalmazkodásukat kutatta.

• A PILLE-ISS elnevezésű programban a saját magát érő kozmikus sugárterhelést mérte a magyar gyártmányú Pille dózismérővel.

• A Mátrix Z1 című programban az ISS fedélzetére különböző időpontokban eljuttatott videokamerák CCD mátrix érzékelőinek állapotát fürkészte, és kísérleti videofelvételeket készített a Földről.

Űrrepülése közben amatőrrádiós kapcsolatot létesítettek vele a Puskás Tivadar Távközlési Technikumból és hat kiválasztott diák tehetett fel neki kérdéseket április 13-án hajnalban. 2007. április 21-én tért vissza a Szojuz TMA–9 űrhajóval, a tervekhez képest egy nappal később.

A 2009-es útján az ISS fedélzetéről március 29-én kapcsolatba lépett a Műegyetemi Rádióklubbal és az első magyar műholdat építő diákokkal. Az ember tragédiája egyik idézetével üzent minden magyarul beszélő embernek.