Albert Einstein negyedik dolgozata a „Függ-e a test tehetetlensége az energiájától?”, mely 1905 végén került publikálásra, a relativitás axiómájának újabb következményét mutatta meg, a híres egyenletet, mely szerint a test energiája (E) megegyezik a tömegének (m) és a fénysebesség (c) négyzetének szorzatával:

E = mc²

Einstein ennek az egyenlőségnek komoly jelentőséget tulajdonított, mert megmutatta, hogy a tömeggel rendelkező részecskéknek nyugalomban is van energiája, ún. „nyugalmi energiája”, mely különbözik a mozgási és a helyzeti energiától. Ennek ellenére a legtöbb tudós ezt csak egy különlegességnek tekintette az 1930-as évekig.

A tömeg-energia ekvivalenciával magyarázható, hogyan képesek a nukleáris fegyverek hatalmas energiát termelni. Ha megmérjük az atommag tömegét, és elosztjuk a tömegszámával – melyek közül mindkettő könnyen mérhető –, kiszámolható, mekkora energia van az „atommagba zárva”. Ez lehetővé teszi, hogy kiszámítsuk, mely atommag-átalakulások járnak energiafelszabadulással, és mekkorával. Egy egyszerű számítással meghatározható a maghasadáskor felszabaduló energia, ha tudjuk az urán atommagjának tömegét és a keletkező atommagokét.