Karinthy Frigyes érettségi után matematika-fizika szakon, bölcsészkaron és sebészeten hallgatott egyetemi előadásokat. Noha diplomát soha sem szerzett, egész életében élénk érdeklődéssel és feltétlen tisztelettel fordult a tudományok felé. Bajor Andor szerint "hitt az értelem erejében, sőt azt mondhatjuk: vakon hitte, hogy múló tünemény a vakság".

1906-ban Az Újság munkatársa lett. Ebből az időből ered legendás barátsága Kosztolányi Dezsővel. A következő években sorra jelentek meg novellái, paródiái, humoros írásai a különböző budapesti lapokban, de az ismertséget az Így írtok ti című paródiakötete hozza meg számára 1912-ben.

1913-ban vette feleségül Judik Etel színésznőt, aki 1918-ban spanyolnáthában meghalt. Gyermekük Karinthy Gábor költő. 1920-ban vette feleségül Böhm Arankát. Gyermekük Karinthy Ferenc (Cini) író.

Mesterének Jonathan Swiftet vallotta; az Utazás Faremidóba és Capillária című regényei a "Gulliver ötödik és hatodik utazása" alcímet viselik.

Sok ismert mű magyar fordítása kötődik a nevéhez (elsősorban a Micimackóé), de valószínűleg a fordítások egy részét Mici nővére (Karinthy Emília) készítette, vagy legalábbis ő készítette elő az író számára a nyersfordítást.

1929-es Láncszemek című novellájában megalapozza a hat lépés távolság elméletét, mely később világhíres lett, főként a vele foglalkozó tudósok és művészek által.

1936-ban agydaganattal műtötte meg Stockholmban Herbert Olivecrona; erről írta az Utazás a koponyám körül című regényét. 1938-ban agyvérzésben meghalt.

Egyes szóalkotásai (például halandzsa) és kifejezései ("magyarázom a bizonyítványomat") a mai köznyelvet gazdagítják.